驻马店市第二人民医院（驻马店市精神病医院）1970年5月1日正式对外开诊。

1970年5月4日河南省革命委员会下文（豫发（1970）106号，关于再下放一批企事业单位的通知），由河南省精神病医院下放正式职工63人组成驻马店地区六二六医院。院址平舆县，由于交通不便，豫南广大群众看病不方便，没有达到合理布局的目的。

1972年医院向驻马店地区和河南省委请示，在交通更便利的驻马店镇区选址建院。

1973年5月医院迁居驻马店镇。

1978年正式改名为驻马店地区精神病医院。

1988年医院明确为副处级单位，成立党委。

1997年2月地区编委批准医院增挂“驻马店地区第二人民医院”牌子。

2001年2月撤地划市后医院名称更改为驻马店市精神病医院（驻马店市第二人民医院）。

2011年9月16日根据驻马店市机构编制委员会文件《关于驻马店市精神病医院（市第二人民医院）机构规格的通知》驻编〔2011〕45号，机构规格由相当于副处级调整为相当于正处级。

2011年10月9日根据驻马店市机构编制委员会文件《关于同意驻马店市精神病医院（市第二人民医院）挂驻马店市精神卫生中心牌子的批复》驻编〔2011〕49号，市编办批准挂驻马店市精神卫生中心牌子。

2016年10月根据市机构编制委员会文件《关于驻马店市精神病医院挂豫南精神卫生中心牌子的通知》驻编〔2016〕33号，市编委批准挂豫南精神卫生中心牌子。

2017年10月根据河南省卫生和计划生育委员会文件，批准医院为“三级甲等”医院。

2021年被河南省卫健委确定为省级精神区域医疗中心。

2023年综合医疗院区建成，开展综合医疗业务。

2024年1月通过“三级甲等”医院复审。

2024年1月成为郑州大学附属脑病医院。

五十多年来，在上级党委和政府的领导下，广大职工艰苦奋斗，勤俭办院，在临床医疗、教学、科研、康复、预防等各个方面取得了突出成绩。

党的十八大以来，在市委、市政府和市卫健体委正确领导下，全院职工精神面貌焕然一新，实施“以精神科为主体，综合医疗和医养康结合为两翼”的发展目标，为把医院建设成为全国知名医院，大胆开拓，奋勇前进。